Pioglitazone Hydrochloride Tablets
國(guó)藥準(zhǔn)字H20110048
化學(xué)藥品
30mg*7片/盒。
30mg(以吡格列酮計(jì))
連云港經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)長(zhǎng)江路29號(hào)
2016-04-21
86906632000077
瑞彤
處方藥
醫(yī)保乙類(lèi)
否
36個(gè)月。
國(guó)產(chǎn)
妊娠類(lèi)型C。在器官發(fā)生過(guò)程中，大鼠口服80毫克／千克，兔口服160毫克／千克（基于毫克／米2，分別約為人最大推薦口服劑量的17倍和40倍），未見(jiàn)吡格列酮存在致畸性。大鼠口服達(dá)30毫克／千克／日和以上（基于毫克／米2，約相當(dāng)于10倍人最大推薦口服劑量）時(shí)，可觀(guān)察到過(guò)期產(chǎn)和胚胎毒性（表現(xiàn)為種植后流產(chǎn)增加，發(fā)育延遲和出生體重下降）。在大鼠的后代中，未見(jiàn)功能性或行為毒性。兔口服劑量達(dá)160毫克／千克（基于毫克／米2，約相當(dāng)于人最大推薦口服劑量的40倍）時(shí)，可觀(guān)察到胚胎毒性。大鼠在妊娠晚期和哺乳期口服10毫克／千克和以上劑量（基于毫克／米2，約為人最大推薦口服劑量的2倍）時(shí)，其后代體重下降，出現(xiàn)出生后發(fā)育遲緩。在孕婦方面，尚無(wú)足夠且控制良好的研究。只有當(dāng)對(duì)胎兒潛在的好處超過(guò)潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才應(yīng)在孕期使用鹽酸吡格列酮。因?yàn)楝F(xiàn)有數(shù)據(jù)強(qiáng)烈提示孕期血糖異常與先天異常和新生兒患病率﹑死亡率升高相關(guān)，大部分專(zhuān)家建議，懷孕期間使用胰島素盡量將血糖控制到正常水平。哺乳期婦女在泌乳大鼠中，吡格列酮可分泌到乳汁中。尚不清楚人可否將鹽酸吡格列酮分泌入乳汁。因?yàn)樵S多藥物可分泌入乳汁，母乳喂養(yǎng)的婦女不應(yīng)使用鹽酸吡格列酮。
在對(duì)照的臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)了一例病人服用鹽酸吡格列酮過(guò)量。一男性患者以120毫克/日的劑量服用了4天，之后的7天里，用藥劑量達(dá)180毫克/日?；颊咦允龃似陂g未出現(xiàn)任何臨床癥狀。當(dāng)出現(xiàn)服藥過(guò)量時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者臨床癥狀、體征進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹С种委煛?/p>
藥理作用:本品屬噻唑烷二酮類(lèi)口服抗糖尿病藥，為高選擇性過(guò)氧化物酶體增殖激活受體(PPAR)的激動(dòng)劑，通過(guò)提高外周和肝臟的胰島素敏感性而控制血糖水平。其主要作用機(jī)理為激活脂肪、骨骼肌和肝臟等胰島素所作用組織的...
本品屬噻唑烷二酮類(lèi)口服抗糖尿病藥，為高選擇性過(guò)氧化物酶體增殖激活受體(PPAR)的激動(dòng)劑，通過(guò)提高外周和肝臟的胰島素敏感性而控制血糖水平。其主要作用機(jī)理為激活脂肪、骨骼肌和肝臟等胰島素所作用組織的PPAR核受體，從而調(diào)節(jié)胰島素應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄，控制血糖的生成、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用。
毒理研究:重復(fù)給藥毒性：小鼠(100mg/kg)、大鼠(≥4mg/kg)和犬(3mg/kg)經(jīng)口重復(fù)給予本品(按體表面積折算，分別相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的11、12倍)，均發(fā)現(xiàn)心臟增大。在大鼠經(jīng)口給藥1年的試驗(yàn)...
重復(fù)給藥毒性：小鼠(100mg/kg)、大鼠(≥4mg/kg)和犬(3mg/kg)經(jīng)口重復(fù)給予本品(按體表面積折算，分別相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的11、12倍)，均發(fā)現(xiàn)心臟增大。在大鼠經(jīng)口給藥1年的試驗(yàn)中，160mg/kg/日（按體表面積折算，分別相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的35倍）組動(dòng)物發(fā)生明顯的心臟功能衰竭，從而導(dǎo)致與給藥相關(guān)的動(dòng)物提前死亡。猴口服本品劑量≥8.9mg/kg(按體表面積折算，分別相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的4倍)13周，也發(fā)現(xiàn)心臟增大，但給藥52周，劑量達(dá)32mg/kg（按體表面積折算，相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的13倍）卻未見(jiàn)心臟增大。
遺傳毒性：Ames試驗(yàn)、哺乳動(dòng)物細(xì)胞正向基因突變?cè)囼?yàn)(CHO/HPRT和AS52/XPRT)、CHL細(xì)胞體外細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)、非程序性DNA合成試驗(yàn)和體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：在交配前及整個(gè)妊娠期，每日經(jīng)口給予本品劑量達(dá)40mg/kg/日（按體表面積折算，相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的9倍），對(duì)雌、雄大鼠的生育力未見(jiàn)不良影響。在器官形成期經(jīng)口給藥，大鼠劑量達(dá)80mg/kg、家兔達(dá)160mg/kg/日（按體表面積折算，分別相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的17和40倍），均未見(jiàn)致畸性。大鼠經(jīng)口給藥劑量≥40mg/kg/日，可見(jiàn)分娩延遲和胚胎毒性，表現(xiàn)為著床后丟失率增加、發(fā)育延遲和低出生體重。對(duì)仔鼠的功能和行為未見(jiàn)毒性反應(yīng)。家兔經(jīng)口給藥劑量為160mg/kg時(shí)，可見(jiàn)胚胎毒性。大鼠妊娠后期和授乳期經(jīng)口給藥劑量≥10mg
/kg（按體表面積折算，相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的2倍），仔鼠出生后發(fā)育延遲（體重下降）。尚無(wú)充分和嚴(yán)格控制的孕婦臨床研究資料。只有當(dāng)其潛在利益大于對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)性時(shí)，孕婦才可以服用本品。
本品能在大鼠的乳汁中分泌，但人乳汁中是否分泌本品尚不清楚。由于許多藥物通過(guò)人乳汁排泄，故哺乳婦女不應(yīng)使用本品。
致癌性：用雌、雄大鼠進(jìn)行了一項(xiàng)為期2年的致癌性試驗(yàn)，經(jīng)口給藥劑量達(dá)63mg/kg/日(按體表面積折算，相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的14倍)，結(jié)果顯示，除膀胱外，其它器官未出現(xiàn)給藥所致的腫瘤。給藥劑量≥4mg/kg/日（按體表面積折算，幾乎與臨床推薦最大劑量相等）時(shí)，在雄性大鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)良性和/或惡性過(guò)渡性細(xì)胞腫瘤。這些結(jié)果與人之間的相關(guān)性尚不清楚。用雌、雄小鼠進(jìn)行了為期2年的致癌性試驗(yàn)，經(jīng)口給藥劑量達(dá)100mg/kg/日(按體表面積折算，相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的11倍)，結(jié)果任何器官均未出現(xiàn)因給藥所致的腫瘤。在對(duì)臨床試驗(yàn)中接受本品一年的1800多名患者進(jìn)行的尿細(xì)胞學(xué)前瞻性評(píng)價(jià)中，未發(fā)現(xiàn)膀胱腫瘤。
據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道：
1日1次口服給藥24小時(shí)后，總吡格列酮(吡格列酮和其活性代謝產(chǎn)物)血清濃度仍比較高。7天內(nèi)，吡格列酮和總吡格列酮達(dá)到穩(wěn)態(tài)血清濃度。穩(wěn)態(tài)時(shí)，吡格列酮的兩個(gè)有藥理活性的代謝產(chǎn)物，代謝產(chǎn)物III(M-III)和Ⅳ（M-IV），血清濃度達(dá)到或超過(guò)吡格列酮的水平。在健康志愿者和2型糖尿病病人中，吡格列酮占總吡格列酮峰濃度的30%-50%，占血清濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積(AUC)的20%-25%。
分別給藥15毫克/日及30毫克/日，吡格列酮和總吡格列酮的血清峰濃度(Cmax)、AUC和血清谷濃度(Cmax)均成比例增加。而以60毫克/日給藥時(shí)，吡格列酮和總吡格列酮的增長(zhǎng)略低于劑量增高的比例。
吸收：口服給藥后，空腹情況下，30分鐘后可在血清中測(cè)到吡格列酮，2小時(shí)后達(dá)到峰濃度。食物會(huì)將峰濃度時(shí)間推遲到3～4小時(shí)，但不改變吸收率。
分布：?jiǎn)蝿┙o藥后吡格列酮的平均表觀(guān)分布容積(Vd/F)是0.63±0.41（平均值±標(biāo)準(zhǔn)差）升/千克體重。在人血清中，吡格列酮蛋白結(jié)合率很高(＞99%)，主要結(jié)合于血清白蛋白，也與其它血清蛋白結(jié)合，但親和力低。代謝物M-III和M-Ⅳ與血清白蛋白的結(jié)合率也很高(＞98%)。
代謝：吡格列酮通過(guò)羥基化和氧化作用代謝，代謝產(chǎn)物也部分轉(zhuǎn)化為葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合物。在II型糖尿病動(dòng)物模型中，代謝產(chǎn)物M-II、M-IV（吡格列酮的羥基化衍生物）和M-III（吡格列酮的酮代謝產(chǎn)物）均有藥理活性。在多次給藥后，人血清中主要的藥物形式除吡格列酮外，還有M-III和M-Ⅳ。穩(wěn)態(tài)時(shí)，在健康志愿者和II型糖尿病病人中，吡格列酮均占血清總峰濃度的30%-50%和總AUC的20%-25%。
當(dāng)與表達(dá)人的P450或人肝微粒體一起孵育時(shí)，吡格列酮主要形成M-Ⅳ，也生成少量的M-II。在吡格列酮肝代謝中，細(xì)胞色素P450的主要同功酶為CYP2C8和CYP3A4，其他很多同功酶，包括主要分布在肝外的CYP1A1也參與代謝。在體外等摩爾濃度時(shí)，酮康唑可抑制達(dá)85%的肝吡格列酮代謝。與人P450。肝微粒體孵育時(shí)，吡格列酮并不抑制P450活性。
尚未進(jìn)行人體內(nèi)的研究確定吡格列酮是否可誘導(dǎo)CYP3A4生成。
排泄和清除：空腹給藥后，約相當(dāng)于15%至30%劑量的吡格列酮在尿中出現(xiàn)。排泄藥物主要是代謝產(chǎn)物及其結(jié)合物，而腎對(duì)吡格列酮的清除可忽略。據(jù)研究，大部分口服藥以原形或代謝產(chǎn)物形式排泄入膽汁，并從糞便清除。
吡格列酮和總吡格列酮的平均血清半衰期分別為3～7小時(shí)和16～24小時(shí)，計(jì)算出的吡格列酮表觀(guān)清除率(CL/F)為5～7升/小時(shí)。
特殊人群：
腎功能不全：在中度（肌酐清除率30-60毫升/分鐘）至重度（肌酐清除率＜30毫升/分鐘）。
腎功能不全的病人中，吡格列酮、M-III和M-Ⅳ的血清清除半衰期與在正常人中的相同。腎功能不全患者用藥無(wú)須調(diào)整(參見(jiàn)【用法用量】，最大推薦劑量)。
肝功能不全：與正常對(duì)照相比，肝功能不全(Child-Pugh分級(jí)B或C)患者吡格列酮和總吡格列酮平均峰濃度降低約45%，而平均AUC值不變。
如患者有活動(dòng)性肝疾病的臨床證據(jù)或血清轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平超過(guò)正常高限的2.5倍時(shí)，不應(yīng)用鹽酸吡格列酮治療(參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】，對(duì)肝臟的影響)。
老年人：與年輕人比，健康老年人吡格列酮和總吡格列酮的血清峰濃度無(wú)明顯變化，AUC值略高，最終半衰期略長(zhǎng)。這些變化沒(méi)有重要的臨床意義。
兒童：尚無(wú)兒童的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。
性別：女性中，平均Cmax和AUC值增加20%到60%。無(wú)論單藥，還是與磺脲類(lèi)藥物、二甲雙胍或胰島素合用，在男性和女性中，鹽酸吡格列酮均可改善血糖控制，在對(duì)照臨床試驗(yàn)中，糖化血紅蛋白，即血紅蛋白A1c(HbA1c)基線(xiàn)濃度的降低，女性比男性大一些(HbA1c均值的差別平均為0.5%)。為達(dá)到良好血糖控制，治療應(yīng)個(gè)體化，但無(wú)須僅就性別差別而進(jìn)行劑量調(diào)整。
種族：尚未獲得不同種族的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。
本品對(duì)于Ⅱ型糖尿?。ǚ且葝u素依賴(lài)性糖尿病，NIDDM）患者，鹽酸吡格列酮可與飲食控制和體育鍛煉聯(lián)合以控制血糖。鹽酸吡格列酮可單獨(dú)使用，當(dāng)飲食控制、體育鍛煉和單藥治療不能滿(mǎn)意控制血糖時(shí)，它也可與磺脲類(lèi)藥物、二甲雙胍或胰島素合用。Ⅱ型糖尿病的控制還應(yīng)包括營(yíng)養(yǎng)咨詢(xún)、必要的減肥和體育鍛煉。這些努力不僅在Ⅱ型糖尿病的初始治療時(shí)很重要，在藥物維持治療時(shí)也是如此。
在世界范圍內(nèi)的臨床試驗(yàn)中，超過(guò)3700名Ⅱ型糖尿病病人接受了鹽酸吡格列酮治療。在美國(guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，超過(guò)2500名病人接受了鹽酸吡格列酮治療，超過(guò)1100名病人療程達(dá)6個(gè)月或以上，超過(guò)450名病人療程達(dá)1年或更久。鹽酸吡格列酮與磺脲類(lèi)藥物(N＝373）、二甲雙胍(N＝168）或胰島素(N=379）合用時(shí)，臨床不良反應(yīng)類(lèi)型與鹽酸吡格列酮單藥治療相仿，唯一例外是與胰島素合用時(shí)，水腫發(fā)生率增加（吡格列酮:15%，安慰劑:7％）。由于不良反應(yīng)（除高糖血癥外）退出臨床試驗(yàn)的發(fā)生率，安慰劑組（2.8%）與鹽酸吡格列酮組（3.3%）相仿。與磺脲類(lèi)藥物或胰島素合用時(shí)，曾有病人出現(xiàn)輕至中度低血糖。與一種磺脲類(lèi)藥物合用時(shí)，安慰劑組病人低血糖發(fā)生率為1％，鹽酸吡格列酮組為2％。與胰島素合用時(shí)，安慰劑組病人低血糖發(fā)生率為5%，15毫克鹽酸吡格列酮組為8%，30毫克鹽酸吡格列酮組為15％（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】，一般，低血糖癥）。在美國(guó)進(jìn)行的雙盲研究顯示，單藥治療時(shí)，鹽酸吡格列酮治療病人貧血發(fā)生率為1.0%，安慰劑治療病人為0.0%。與胰島素合用時(shí)，鹽酸吡格列酮組貧血發(fā)生率為1.6%，安慰劑治療病人為1.6%。與磺脲類(lèi)藥物合用時(shí)，鹽酸吡格列酮組治療病人貧血發(fā)生率為0.3%，安慰劑治療病人為1.6%。與二甲雙胍合用時(shí)，鹽酸吡格列酮組治療病人貧血發(fā)生率為1.2%，安慰劑治療病人為0.0%。在美國(guó)進(jìn)行的所有臨床試驗(yàn)均顯示，鹽酸吡格列酮組病人水腫發(fā)生率比安慰劑治療組高。單藥治療時(shí)，鹽酸吡格列酮組4.8％病人有水腫，安慰劑組為1.2％。與胰島素合用時(shí)，水腫發(fā)生率最高（鹽酸吡格列酮治療組為15.3％，安慰劑組為7.0％）。所有病例均僅為輕或中度（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】，一般，水腫）。實(shí)驗(yàn)室異常血液學(xué):鹽酸吡格列酮可能會(huì)使血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積下降。就全部臨床研究而言，鹽酸吡格列酮治療的病人血紅蛋白均值降低了2%到4％。一般而言，此類(lèi)變化出現(xiàn)在治療最初的4到12周時(shí)，之后相對(duì)平穩(wěn)。這些變化可能與鹽酸吡格列酮造成血漿容量增加有關(guān)，目前尚未發(fā)現(xiàn)有重要的臨床血液學(xué)意義。血清轉(zhuǎn)氨酶水平:在美國(guó)進(jìn)行的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，1526個(gè)鹽酸吡格列酮治療病人中共有4名（0.26％），793個(gè)安慰劑治療病人中共有2名（0.25％），ALT≥3倍正常高限。在美國(guó)進(jìn)行的所有臨床研究中，2561名鹽酸吡格列酮治療病人中共有11名（0.43％）ALT≥3倍正常高限。所有有隨訪(fǎng)值的病人升高都為可逆性的。在接受鹽酸吡格列酮治療的群體中，最后一次訪(fǎng)視時(shí)膽紅素、AST、ALT、堿性磷酸酶和GGT的均值均低于基線(xiàn)測(cè)定時(shí)的均值。在美國(guó)，因?yàn)楦喂δ墚惓Ｍ顺雠R床試驗(yàn)的病人不足0.12％。在知情同意的臨床試驗(yàn)中，未見(jiàn)導(dǎo)致肝衰竭的體質(zhì)特異性藥物反應(yīng)（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】，一般，對(duì)肝臟的影響）。CPK水平:臨床試驗(yàn)中進(jìn)行必要的實(shí)驗(yàn)室檢查時(shí)，曾觀(guān)察到散發(fā)、短暫的肌酸磷酸激酶（CPK）水平升高。有7位病人出現(xiàn)過(guò)一次、單獨(dú)的CPK升高（超過(guò)正常上限10倍，數(shù)值為2150到8610）。7位病人中，5位繼續(xù)接受鹽酸吡格列酮治療，2位是在試驗(yàn)結(jié)束后出現(xiàn)CPK升高的。這些升高均得以恢復(fù)，且無(wú)明顯臨床后遺癥。這一情況與鹽酸吡格列酮治療的關(guān)系尚未明確。
糖尿病合并低血糖,糖尿病合并低血糖癥,糖尿病合并血糖過(guò)低,老年人高滲性非酮癥糖尿病昏迷,老年高滲性非酮癥糖尿病昏迷,老年人高滲性昏迷,老年人高血糖脫水綜合征,2型糖尿病
鹽酸吡格列酮禁用于對(duì)此產(chǎn)品或其任何成分過(guò)敏的病人。
①本品只有在胰島素存在情況下才發(fā)揮抗高血糖的作用，因此，不適用于1型糖尿病患者或糖尿病酮酸中毒的患者。
②對(duì)有胰島素抵抗的絕經(jīng)前停止排卵的患者，用噻唑烷二酮類(lèi)包括吡格列酮治療，可導(dǎo)致重新排卵。
遮光，密閉保存。
WS1-(X-059)-2005-2006Z
口服。應(yīng)在餐前半小時(shí)服用。一般日劑量為15～120mg（0.5片～4片）。據(jù)個(gè)體情況及遵醫(yī)囑可適當(dāng)調(diào)節(jié)劑量。通常日劑量為30mg（1片）以?xún)?nèi)者可于早餐前一次服用，更大劑量應(yīng)分三次，分別于餐前服用。日最大劑量不得超過(guò)180mg（6片）。
本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類(lèi)白色。
兒童使用鹽酸吡格列酮是否安全﹑有效尚無(wú)定論。
在安慰劑對(duì)照的鹽酸吡格列酮臨床試驗(yàn)中，約有500名病人年齡在65歲或以上。鹽酸吡格列酮的有效性和安全性在這些病人和年輕病人之間無(wú)顯著差別。
口服避孕藥：同時(shí)應(yīng)用另一噻唑烷二酮和含乙炔雌二醇，炔諾酮的口服避孕藥時(shí)，二者的血漿濃度都會(huì)降低約30%，這可能會(huì)使避孕作用消失。同時(shí)應(yīng)用鹽酸吡格列酮和口服避孕藥的藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)尚未進(jìn)行。所以，對(duì)于同時(shí)使用鹽酸吡格列酮和口服避孕藥的病人，避孕應(yīng)更謹(jǐn)慎。格列吡嗪：對(duì)于健康受試者，同時(shí)應(yīng)用鹽酸吡格列酮（45毫克1次／日）和格列吡嗪（5.0毫克1次／日）共7日，未改變格列吡嗪的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。地高辛：對(duì)于健康受試者，同時(shí)應(yīng)用鹽酸吡格列酮（45毫克1次／日）和地高辛（0.25毫克1次／日）共7日，未改變地高辛的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。華法令：對(duì)于健康受試者，同時(shí)應(yīng)用鹽酸吡格列酮（45毫克1次／日）和華法令，未改變?nèi)A法令的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。而且，接受長(zhǎng)期華法令治療的病人，服用鹽酸吡格列酮不會(huì)對(duì)凝血酶原時(shí)間產(chǎn)生有臨床意義的影響。二甲雙胍：對(duì)于健康受試者，服用7日鹽酸吡格列酮（45毫克1次／日）后，再同時(shí)予二甲雙胍（1000毫克）和鹽酸吡格列酮（45毫克），未改變二甲雙胍的單劑藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。吡格列酮的代謝需細(xì)胞色素P450的CYP3A4同功酶。需此酶代謝的藥物還有：紅霉素，阿司咪唑，鈣通道阻滯劑，西沙必利，腎上腺皮質(zhì)激素，環(huán)孢素，HMG-CoA還原酶抑制劑，tacrolimus，三唑侖，trimetrexate等，抑制此酶的藥物有：酮康唑，伊曲康唑等。鹽酸吡格列酮與上述藥物的相互作用尚未進(jìn)行特定的，正式的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。在體外，酮康唑顯著抑制吡格列酮的代謝（參見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】，代謝）。由于尚需收集更多數(shù)據(jù)，同時(shí)服用酮康唑和鹽酸吡格列酮的病人應(yīng)更頻繁的評(píng)估血糖控制。
