Enalapril Maleate and Folic Acid Tablets
國藥準(zhǔn)字H20103723
化學(xué)藥品
10mg:0.8mg*7片/盒。
馬來酸依那普利10mg,葉酸0.8mg
深圳市南山區(qū)高新區(qū)中區(qū)高新中一道16號
2015-09-25
86979306000055
處方藥
醫(yī)保乙類
否
24個月
國產(chǎn)
1．妊娠妊娠期內(nèi)不主張使用此藥。如果查明已懷孕，除非它是挽救母親生命所必需的，否則應(yīng)立即停止使用本品。在妊娠的中三個月和末三個月期間使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可引起胎兒和新生兒的發(fā)病和死亡。在這期間使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，與胎兒和新生兒的各種損傷（包括低血壓、腎功能衰竭、高鉀血癥，和/或新生兒的頭顱發(fā)育不全）有關(guān)。曾出現(xiàn)母體羊水過少（推測為胎兒腎功能降低的表現(xiàn)）并可導(dǎo)致肢體痙攣，顱面畸形和肺發(fā)育不良，如果病人使用本品，則應(yīng)向病人說明其對胎兒的潛在危害。在妊娠前三個月用藥而使子宮接觸這種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，并不會使胚胎和胎兒發(fā)生上述的不良反應(yīng)。那些在妊娠期必須使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的罕見病例，應(yīng)進(jìn)行一系列的超聲檢查來評價羊膜內(nèi)的情況。如果發(fā)現(xiàn)羊水過少，應(yīng)停止使用本品。病人和醫(yī)生都應(yīng)意識到，當(dāng)出現(xiàn)羊水過少時，胎兒已遭受到不可逆的損傷。應(yīng)對使用過本品的母親所生的嬰兒進(jìn)行密切觀察，以查明是否有低血壓，少尿和高血鉀癥、依那普利可通過胎盤，腹膜透析可將其從胎兒的血液循環(huán)中清除，在理論上可通過換血將其清除。
2．哺乳母親依那普利和依那普利拉（依那普利的水解產(chǎn)物）在人乳中有少量分泌。哺乳母親使用本品時應(yīng)謹(jǐn)慎。
馬來酸依那普利使用馬來酸依那普利過量的資料很有限。過量用藥的最顯著的特征為低血壓，在服藥后6小時發(fā)生。同時，腎素-血管緊張素系統(tǒng)受阻，出現(xiàn)昏迷。曾有報道服用300mg和400mg的劑量后，血清依那普利拉的水平分別高于正常的100倍和200倍的病例。對于過量用藥的治療，建議靜脈輸注生理鹽水，如有可能，也可輸入血管緊張素II。如果剛用完藥物，則應(yīng)催吐?？赏ㄟ^血液透析將依那普利拉從體循環(huán)中加以清除（見注意事項，血液透析的病人）。
馬來酸依那普利為第二代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，口服后在體內(nèi)快速而完全地水解為依那普利拉(Enalaprilat)。后者主要是通過抑制在血壓調(diào)節(jié)過程中起重要作用的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)而產(chǎn)生降低血壓的作用。葉酸為機(jī)體細(xì)胞生長和繁殖必需物質(zhì)。葉酸經(jīng)二氫葉酸還原酶及維生素B2的作用，形成四氫葉酸(THFA)，后者與多種一碳單位結(jié)合成四氫葉酸類輔酶，傳遞一碳單位，參與體內(nèi)很多重要反應(yīng)及核酸和氨基酸的合成。葉酸可作用于蛋氨酸循環(huán)，其一碳單位轉(zhuǎn)化為甲基可使同型半胱氨酸重甲基化，生成蛋氨酸用于細(xì)胞甲基化反應(yīng)及蛋白質(zhì)合成。葉酸也可以通過一碳單位供體的作用來促進(jìn)核酸合成、因此，外源性補(bǔ)充葉酸能夠促進(jìn)同型半胱氨酸甲基化過程，降低血漿同型半胱氨酸。馬來酸依那普利在小鼠、大鼠、狗和猴中進(jìn)行了一般毒性研究來評價依那普利的安全性。依那普利的急性毒性較低，在小鼠和大鼠中的口服半數(shù)致死量(LD50)大約是2000mg/kg。單劑量給予狗依那普利200mg/kg，在3或4天后導(dǎo)致死亡，而單劑量給藥100mg/kg在兩周的觀察中未發(fā)現(xiàn)明顯的變化。給予大鼠依那普利10、30和90mg/kg/天長達(dá)一年，所有劑量組的大鼠均發(fā)生輕微的平均體重降低。30、90mg/kg/天劑量組的大鼠發(fā)生血清尿素氮升高，但是在腎臟中未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的組織學(xué)改變。大鼠體內(nèi)的電解質(zhì)發(fā)生了微小變化，90mg/kg/天組大鼠血清鉀的微小增加，10mg/kg/天組大鼠血清鈉和氯微小降低。在三個月的研究中，所有劑量組均出現(xiàn)腎臟平均重量輕微增加及心臟平均重量降低，但這些變化在一年的研究中未持續(xù)存在。在大鼠中未發(fā)現(xiàn)藥物引起的組織學(xué)改變，器官重量的差異可能與功能變化相關(guān)。給予大鼠依那普利90mg/kg/天并用生理鹽水代替飲水，一月后與同樣給藥但給予自來水作為飲用水的大鼠相比，未發(fā)現(xiàn)體重降低或血清尿素氮升高。在給予依那普利90mg/kg/天加低鹽飲食的大鼠中可見毒性明顯增加，包括死亡、體重降低、血清尿素氮、肌酐、鉀和腎小管變性明顯增加及血清氯的輕微降低。給狗依那普利30mg/kg/天或更高的劑量時，主要的毒性特征是腎功能改變伴隨死亡。這些改變包括腎小管變性、血清尿素氮和葡萄糖增加及血清氯降低。在給予較高毒性劑量90mg/kg/天時，狗出現(xiàn)了谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶和/或堿性磷酸酶活性的增加。這些變化伴隨著肝臟輕微的脂肪變性和肝小細(xì)胞壞死。給予依那普利15mg/kg/天為期一年，在狗體內(nèi)未發(fā)現(xiàn)藥物引起的變化。經(jīng)生理鹽水用管飼法（25ml/kg每日兩次）給予狗口服60mg/kg/天的依那普利，與未補(bǔ)鹽的狗相比毒性明顯降低。給予猴依那普利30mg/kg/天共一個月，未出現(xiàn)與藥物相關(guān)的變化。基于上述研究，依那普利的毒性似乎主要與其藥理作用有關(guān)。主要的毒性變化和腎小管變性的確切機(jī)制尚不清楚；但是普遍認(rèn)為是由于過度的治療效應(yīng)而出現(xiàn)的長期明顯低血壓所致。研究表明，補(bǔ)鹽能減輕依那普利的毒性及減弱其低血壓作用，這支持毒性是與低血壓相關(guān)而不是依那普利對腎小管細(xì)胞的直接毒性作用。依那普利與氫氯噻嗪合用時降壓作用增加且毒性增強(qiáng)也支持低血壓可能是引起毒性的主要原因。給予大鼠90mg/kg/天依那普利長達(dá)兩年未引起腎臟損害，給予更敏感的種屬狗15mg/kg/天依那普利共計一年，未出現(xiàn)藥物引起的變化。這些研究表明依那普利的安全范圍很寬。對依那普利的潛在致畸作用也在大鼠和兔中進(jìn)行了研究，并在大鼠中進(jìn)行了它對生殖和發(fā)育影響的研究。在受孕的第6天至17天，給予妊娠大鼠依那普利1200mg/kg/天（人用最大劑量的2000倍），沒有顯示任何對胚胎的致死性或致畸形的作用。在1200mg/kg/天的劑量時胎兒的平均體重下降，但如果在此期間給妊娠大鼠飲用生理鹽水代替自來水，則此劑量下胎兒的平均體重沒有下降。給大鼠120mg/kg/天依那普利，未補(bǔ)充生理鹽水胎兒的平均重量也沒有受到影響。在低劑量組（12mg/kg/天），母體的體重增長下降，而在劑量為1200mg/kg/天且補(bǔ)充生理鹽水的大鼠中沒有發(fā)現(xiàn)此情況。給大鼠1200mg/kg/天依那普利且補(bǔ)充生理鹽水，血清尿素氮的升高也受到抑制，血清鉀的升高部分受到抑制，而在低劑量100mg/kg/天（在妊娠大鼠中能檢測的最低劑量水平）且未補(bǔ)充生理鹽水的大鼠血清尿素氮升高。給予大鼠200mg/kg/天依那普利且未補(bǔ)充生理鹽水，血清鉀升高，而100mg/kg/天的劑量組未升高。在兔受孕的第6天至第18天，給予依那普利30mg/kg/天（人最大劑量的50倍）且補(bǔ)充生理鹽水時，依那普利無致畸作用。在此劑量水平（人最大劑量的50倍），依那普利對母體和胎兒產(chǎn)生毒性作用。給予兔依那普利3-10mg/kg/天并補(bǔ)鹽時，它對母體和胎兒沒有毒性作用。給予大鼠依那普利10-90mg/kg/天，無論對雄性或雌性大鼠都沒有生殖功能的副作用。依那普利和它的活性代謝物依那普利拉在體外抗球蛋白試驗中，在檢測的濃度范圍內(nèi)（未導(dǎo)致直接溶血）沒有顯示出抗球蛋白陽性反應(yīng)。無論在有無活性代謝物的情況下，依那普利或依那普利拉在Ames微生物致突變試驗中均沒有致突變的作用。在下列的一般毒性研究中，依那普利也均為陰性結(jié)果，研究包括：Rec-分析，大腸桿菌回復(fù)突變分析，哺乳動物培養(yǎng)細(xì)胞姐妹染色單體交換，小鼠的微核試驗，以及在體內(nèi)進(jìn)行的小鼠骨髓的細(xì)胞遺傳學(xué)研究。給予大鼠依那普利90mg/kg/天（人每天最大劑量的150倍）至106周，沒有其致癌效應(yīng)的證據(jù)。給予雄性和雌性小鼠依那普利，劑量分別達(dá)到90和180mg/kg/天（人每天最大劑量的150和300倍）共計94周，沒有顯示出致癌效應(yīng)的證據(jù)。馬來酸依那普利葉酸片急性毒性、一般藥理、大鼠長期毒性研究顯示，與馬來酸依那普利比較本品未發(fā)現(xiàn)新的毒性作用和毒性作用增加。
馬來酸依那普利依那普利口服后迅速吸收，1小時內(nèi)達(dá)到血清峰濃度，吸收度大約為60%?？诜蘸?，依那普利快速而完全地水解為有效的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑依那普利拉，依那普利拉達(dá)到血清峰濃度的時間大約為4小時。依那普利拉主要從腎臟排泄。尿液中的主要成分為約40%的依那普利拉及原型的依那普利。除了轉(zhuǎn)換成依那普利拉外，沒有證據(jù)表明依那普利有其它明顯的代謝物。依那普利拉的血清濃度曲線顯示其終末相延長，似乎和其與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的結(jié)合有關(guān)。在腎臟功能正常的受試者中，口服依那普利4天后依那普利拉達(dá)血清穩(wěn)態(tài)濃度。多劑量口服依那普利后，依那普利拉的累積有效半衰期為11小時。治療劑量范圍內(nèi)，依那普利吸收和水解程度是相同的。在犬進(jìn)行的研究顯示依那普利極少或不能通過血腦屏障；依那普利拉不能進(jìn)入腦組織。大鼠多次口服依那普利后在任何組織均沒有蓄積。給予14C-標(biāo)記的馬來酸依那普利后，在哺乳大鼠的乳汁中檢測到放射性活性。給予妊娠倉鼠14C-標(biāo)記的馬來酸依那普利，發(fā)現(xiàn)放射性物質(zhì)能通過胎盤。葉酸葉酸口服后主要以還原型在空腸近端吸收，5～20分鐘即出現(xiàn)在血中，一小時后達(dá)高峰。葉酸由門靜脈進(jìn)入肝臟，以N5-甲基四氫葉酸的形式儲存在肝臟中和分布在其他組織器官，在肝臟中儲存量約為全身總量的1/3—1/2。治療量的葉酸約90%自尿中排泄，大劑量注射后2小時，即有20%~30%出現(xiàn)于尿中。馬來酸依那普利葉酸片在I期臨床試驗中，健康志愿者單次口服馬來酸依那普利葉酸片5mg/0.4mg、10mg/0.8mg、20mg/1.6mg時，依那普利及活性代謝產(chǎn)物依那普利拉的藥代動力學(xué)過程呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系。依那普利Tmax在0.83—1.1小時，t1/2在0.92～2.24小時；依那普利拉Tmax在3.8~4.4小時，t1/2在7.47～9.98小時。藥代動力學(xué)過程無性別差異。依那普利在體內(nèi)主要經(jīng)腎臟排泄。飲食有可能降低依那普利的吸收。
用于治療伴有血漿同型半胱氨酸水平升高的原發(fā)性高血壓。馬來酸依那普利降低高血壓病人的血壓，葉酸可以降低血漿同型半胱氨酸水平。降低血漿同型半胱氨酸水平，是否能預(yù)防心腦血管事件的發(fā)生尚不明確。
馬來酸依那普利一般情況下馬來酸依那普利耐受性良好。在臨床研究中，馬來酸依那普利不良反應(yīng)的總發(fā)生率與安慰劑相似，大多數(shù)輕微而短暫，不需終止治療。下列不良反應(yīng)與應(yīng)用馬來酸依那普利片有關(guān)。
1.暈眩和頭痛較常見。2%-3%的病人報告感覺疲乏和虛弱。少于2%的病人報告發(fā)生其它不良反應(yīng)，包括低血壓、直立性低血壓、暈厥、惡心、腹瀉、肌肉痙攣、皮疹和咳嗽。腎功能障礙、腎衰和少尿罕見。
2.過敏/血管神經(jīng)性水腫有報道在面部、四肢、唇、舌、聲門和/或喉部發(fā)生血管神經(jīng)性水腫，但罕見（參閱注意事項）。
3.在臨床對照試驗中或藥物上市后發(fā)生的極罕見不良反應(yīng)有：
(1)心血管系統(tǒng)心肌梗塞或腦血管意外，可能繼發(fā)于高危病人的血壓過低（參閱注意事項）。胸痛；心悸；心律失常；心絞痛；雷諾現(xiàn)象。
(2)消化系統(tǒng)腸梗阻；胰腺炎；肝功能衰竭；肝炎-肝細(xì)胞性或膽汁郁積性；黃疸；腹痛；嘔吐；消化不良；便秘；厭食；胃炎。
(3)神經(jīng)/精神系統(tǒng)抑郁；精神錯亂；嗜睡；失眠；神經(jīng)過敏；感覺異常；眩暈；異常夢。
(4)呼吸系統(tǒng)肺浸潤；支氣管痙攣/哮喘；呼吸困難；流涕；咽痛和聲嘶。
(5)皮膚多汗；多形性紅斑；剝脫性皮炎；Steven-Johnson綜合癥；毒性表皮壞死松懈；天皰瘡；瘙癢；蕁麻疹；禿發(fā)。
(6)其它陽痿；潮紅；味覺改變；耳鳴；舌炎；視覺模糊。曾報道一種具有部分或全部以下癥狀的癥候群：發(fā)熱、漿膜炎、血管炎、肌痛/肌炎、關(guān)節(jié)痛/關(guān)節(jié)炎、抗核抗體陽性、血沉增快、嗜酸性粒細(xì)胞增多和白細(xì)胞增多，也可出現(xiàn)皮疹，光過敏及其它皮膚病的表現(xiàn)。實驗室檢查臨床上實驗室標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)的重要改變極少與服用馬來酸依那普利相關(guān)，但有血尿素氮和血清肌酐升高，各種肝的酶類和/或血清膽紅質(zhì)增高。這些常在停用后恢復(fù)。也曾發(fā)生過高血鉀和低血鈉。還曾報道過血紅蛋白和血細(xì)胞比容降低者。自馬來酸依那普利上市后，曾報告少數(shù)病例發(fā)生中性白細(xì)胞減少、血小板減少、骨髓抑制和粒性白細(xì)胞缺乏，不能排除這些情況與馬來酸依那普利的使用有關(guān)。葉酸不良反應(yīng)較少，罕見過敏反應(yīng)。長期大量用藥可出現(xiàn)畏食、惡心、腹脹等胃腸道癥狀。大量服用葉酸時，可使尿液呈黃色。馬來酸依那普利葉酸片臨床試驗中，服用馬來酸依那普利葉酸片所出現(xiàn)的不良反應(yīng)與單用馬來酸依那普利的不良反應(yīng)相似，主要為咳嗽、頭痛、口干、疲勞、上腹不適、惡心、心悸、皮疹等。大多數(shù)不良反應(yīng)輕微而短暫，不需終止治療。
原發(fā)性高血壓,特發(fā)性高血壓,原發(fā)性高血壓病,高血壓
對本品任一組份過敏者，或以前曾用某一血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療發(fā)生血管神經(jīng)性水腫的病人，以及遺傳性或自發(fā)性血管神經(jīng)性水腫的病人，禁用本品。腎功能嚴(yán)重受損者慎用。
1.葉酸降低同型半胱氨酸的作用受到亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因C677T多態(tài)性的顯著影響。純合突變型（TT基因型）的患者服用馬來酸依那普利葉酸片后，效果更好。
2.本品可與其他降壓藥特別是利尿劑合用，降壓作用明顯增強(qiáng)，但不宜與潴鉀利尿劑合用。
3.個別病人，尤其是在應(yīng)用利尿劑或血容量減少者，可能會引起血壓過度下降。故首次劑量應(yīng)從低劑量開始，或遵醫(yī)囑。
4.定期做白細(xì)胞計數(shù)和腎功能檢測。
5.本品性狀發(fā)生改變時禁止使用。
6.請將本品放在兒童不能接觸的地方。
遮光、30°C以下密封保存。
YBH07012010
根據(jù)血壓控制情況選擇不同規(guī)格的馬來酸依那普利葉酸片。通常推薦起始劑量為每日5mg/0.4mg，根據(jù)患者的反應(yīng)調(diào)整給藥劑量，或遵醫(yī)囑。肝腎功能異?；颊吆屠夏昊颊咦们闇p量或遵醫(yī)囑。
本品為黃色或淡黃色片。
本品在18歲以下患者使用的安全性尚未得到驗證，兒童慎用。
老年患者酌情減量或遵醫(yī)囑服用。
1.降壓治療本品與其它降壓藥物同時應(yīng)用時可發(fā)生疊加作用，尤其是同時應(yīng)用利尿劑。神經(jīng)節(jié)阻滯劑或腎上腺受體阻滯劑與本品合用時，要小心觀察病人的情況。馬來酸依那普利和下列藥物的相互作用沒有臨床意義：呋塞米、地高辛、噻嗎心安、華法林、吲哚美辛和舒林酸。普萘洛爾與馬來酸依那普利合用會降低依那普利拉的血清濃度，但無臨床意義。動物實驗中西咪替丁與馬來酸依那普利沒有任何相互作用。
2.血清鉀在臨床試驗中，血清鉀一般都保持在正常范圍內(nèi)。單獨用本品治療高血壓病人48周后，血清鉀平均升高約1.2mEq/L。同時應(yīng)用馬來酸依那普利可以減輕噻嗪類利尿劑引起的血清鉀降低。發(fā)生高血鉀的危險因素包括有腎功能不全、糖尿病和同時用保鉀利尿藥（如安體舒通、氨苯喋啶或阿米洛利）、補(bǔ)鉀制劑或含鉀代用食鹽。此時服用馬來酸依那普利可引起血清鉀顯著升高。如認(rèn)為同時應(yīng)用上述藥劑是合適的，應(yīng)慎用，并經(jīng)常監(jiān)測血清鉀。
3.血清鋰同其它排鈉藥一樣，馬來酸依那普利可能降低鋰清除率。因此，如同服鋰鹽，應(yīng)注意監(jiān)測血清鋰濃度。
4.非甾體類抗炎藥對于一些腎功能不全的病人，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑與非甾體類抗炎藥合用時，可能導(dǎo)致腎功能進(jìn)一步減退。這一作用通常是可逆的。
葉酸
1.大劑量葉酸能拮抗苯巴比妥、苯妥英鈉和撲米酮的抗癲癇作用，使癲癇發(fā)作的臨界值明顯降低，并使敏感患者的發(fā)作次數(shù)增多。
2.口服大劑量葉酸，可以影響微量元素鋅的吸收。
3.如與其他藥同時使用可能會發(fā)生藥物相互作用，詳情請咨詢醫(yī)師或藥師。
