Palonosetron Hydrochloride Injection
止若
國(guó)藥準(zhǔn)字H20080716
化學(xué)藥品
注射劑
安瓿裝，5ml/支，①1支/盒，②5支/盒。
5ml:0.25mg(以帕洛諾司瓊計(jì))
江蘇省連云港市郁州南路369號(hào)
2013-10-21
86901523001683
處方藥
非醫(yī)保
否
18個(gè)月。
國(guó)產(chǎn)
尚未在妊娠期婦女中進(jìn)行充分的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，也沒(méi)有妊娠期或分娩期婦女使用過(guò)帕洛諾司瓊，因此對(duì)其對(duì)母親及胎兒的影響并不清楚，故懷孕期間應(yīng)慎用本品。
帕洛諾司瓊是否通過(guò)乳汁分泌尚不明確。鑒于多數(shù)藥物均經(jīng)人體乳汁排泄，對(duì)乳兒有潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，且在大鼠致癌作用研究發(fā)現(xiàn)有潛在致癌作用。因此，應(yīng)充分考慮使用藥物的必要性之后，來(lái)決定是否停止哺乳或停止用藥。
尚無(wú)已知的帕洛諾司瓊的解毒劑。因此該藥物過(guò)量時(shí)應(yīng)該用支持療法。在帕洛諾司瓊劑量探索研究中，50名成年腫瘤患者給予90μg/kg的劑量（相當(dāng)于6mg的固定劑量），接近推薦劑量0.25mg的25倍。該劑量組產(chǎn)生的不良反應(yīng)事件與其它劑量組相似，未見(jiàn)劑量依賴性。盡管未進(jìn)行過(guò)透析治療的研究，但是由于帕洛諾司瓊具有較大的分布容積，故透析不可能作為有效的治療藥物過(guò)量的手段。大鼠和小鼠單劑量靜脈給予帕洛諾司瓊的致死劑量為30mg/kg（按體表面積換算，大鼠和小鼠的劑量分別相當(dāng)于人體推薦劑量的947倍和474倍），主要中毒癥狀為驚厥、喘息、膚色蒼白、發(fā)紺、虛脫。
帕洛諾司瓊為親和力較強(qiáng)的5-HT3受體選擇性拮抗劑，對(duì)其它受體無(wú)親和力或親和力較低。5-HT3受體位于延髓最后區(qū)的催吐化療感受區(qū)中央和外周迷走神經(jīng)末梢?；熕幬锿ㄟ^(guò)刺激小腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT，5-HT再激活迷走傳入神經(jīng)的5-HT3受體，產(chǎn)生嘔吐反射。
1、國(guó)內(nèi)研究在12例男性健康受試者中靜脈滴注不同劑量帕洛諾司瓊（0.25、0.75和1.5mg），其Cmax、AUC與給藥劑量呈線性關(guān)系；靜脈滴注0.25mg帕洛諾司瓊后Cmax為1.067±0.353ng/ml，AUC為44.323±19.372ng.h/ml，Vd為4.494±1.433L，t1/2為43.025±12.554h，CL為6.58±2.35L/h。2、國(guó)外研究文獻(xiàn)健康志愿者和腫瘤患者分別靜脈給予帕洛諾司瓊后，隨著藥物在體內(nèi)緩慢消除，血藥濃度開(kāi)始下降。無(wú)論是健康志愿者還是腫瘤患者，平均最大血藥濃度（Cmax）和藥時(shí)曲線下面積（AUC0→∞），在0.3-90μg/kg的劑量范圍內(nèi)均呈劑量相關(guān)性。六名腫瘤患者單劑量靜脈給予帕洛諾司瓊3μg/kg(或0.21mg/70kg)，其最大血藥濃度為5.6±5.5ng/ml，平均AUC為35.8±20.9ng·h/ml。分布帕洛諾司瓊的表觀分布容積約為8.3±2.5L/kg，血漿蛋白結(jié)合率約為62%。代謝帕洛諾司瓊通過(guò)多種途徑消除，約50%被代謝成兩種主要代謝物：N-氧化-帕洛諾司瓊和6-S-羥基帕洛諾司瓊，這兩種代謝產(chǎn)物各自拮抗5-HT3受體的活性不到帕洛諾司瓊的1%。體外代謝研究表明：以CYP2D6為主要代謝酶，其次CYP3A和CYP1A2也參與了帕洛諾司瓊的代謝。但是，CYP2D6的快代謝者和慢代謝者的臨床藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)明顯差異。排泄單劑量靜脈給予10μg/kg14C標(biāo)記的帕洛諾司瓊，144小時(shí)內(nèi)，出現(xiàn)在尿液中的放射標(biāo)記物約占給藥劑量的80%，其中帕洛諾司瓊約為給藥劑量的40%。健康志愿者全身清除率為160±35ml/h/kg，腎清除率為66.5±18.2ml/h/kg，平均終末消除半衰期為40小時(shí)。老年患者群體藥代動(dòng)力學(xué)分析及臨床安全性和有效性資料顯示，老年患者(≥65歲)與年輕患者（18-64歲）的之間無(wú)差異。因此，老年患者無(wú)需調(diào)整劑量。不同種族對(duì)24名日本健康志愿者進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)研究，靜脈給予3-90μg/kg劑量范圍的帕洛諾司瓊，其全身清除率比白種人高25％，但不需要調(diào)整劑量。黑種人帕洛諾司瓊藥代動(dòng)力學(xué)研究尚不充分。腎損傷患者輕至中度的腎損傷不會(huì)顯著影響帕洛諾司瓊的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，重度腎損傷患者較健康志愿者的系統(tǒng)暴露量增高約28％。因此，不同程度的腎損傷患者均無(wú)需調(diào)整劑量。肝損傷患者與健康志愿者相比，肝臟損傷對(duì)帕洛諾司瓊?cè)砬宄薀o(wú)顯著影響，因此，不同程度的肝損傷患者均無(wú)需調(diào)整劑量。
1、預(yù)防高度致吐化療引起的急性惡心、嘔吐；
2、預(yù)防中度致吐化療引起的惡心、嘔吐。
據(jù)國(guó)外臨床研究報(bào)道：1374名成年患者參加了帕洛諾司瓊預(yù)防由中度或高度致吐化療引起的惡心、嘔吐的臨床研究。結(jié)果表明，帕洛諾司瓊引起不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度與昂丹司瓊或多拉司瓊相似。發(fā)生率≥2%的臨床不良反應(yīng)列表如下：在其它臨床研究中，單劑量用帕洛諾司瓊0.75mg時(shí)(推薦劑量的三倍)，兩名患者產(chǎn)生嚴(yán)重的便秘：一例為在抑制術(shù)后惡心、嘔吐研究中，患者口服10μg/kg帕洛諾司瓊；另一例為一名健康志愿者在藥代動(dòng)力學(xué)研究中，靜脈注射0.75mg帕洛諾司瓊。臨床研究過(guò)程中，化療的成年患者給予帕洛諾司瓊治療時(shí)出現(xiàn)一些發(fā)生率較低的不良反應(yīng)，被認(rèn)為是與治療相關(guān)的或因果關(guān)系不明的，這些不良反應(yīng)包括：心血管系統(tǒng)：發(fā)生率1%：間歇性的心動(dòng)過(guò)速、心動(dòng)過(guò)緩、低血壓；發(fā)生率＜1%：高血壓、心肌缺血、期外收縮、竇性心動(dòng)過(guò)速、竇性心律失常、室上性期外收縮、QT間期延長(zhǎng)。多數(shù)病例與帕洛諾司瓊的關(guān)系不明確。皮膚：發(fā)生率＜1%：過(guò)敏性皮炎、皮疹。聽(tīng)力和視力：發(fā)生率＜1%：運(yùn)動(dòng)病、耳鳴、眼刺激和弱視。胃腸系統(tǒng)：發(fā)生率1%：腹瀉；發(fā)生率＜1%：消化不良、腹痛、口干、呃逆和（胃腸）脹氣。全身：發(fā)生率1%：體弱；發(fā)生率＜1%：疲勞、發(fā)熱、潮熱和流感樣癥狀。肝臟：發(fā)生率＜1%：一過(guò)性、無(wú)癥狀的AST和／或ALT、膽紅素升高。主要發(fā)生于高催吐化療的患者。代謝：發(fā)生率1%：高鉀血癥；發(fā)生率＜1%：電解質(zhì)紊亂、高血糖、代謝性酸中毒、尿糖、食欲減退和厭食。骨骼肌肉系統(tǒng)：發(fā)生率＜1%：關(guān)節(jié)痛。神經(jīng)系統(tǒng)：發(fā)生率1%：頭暈；發(fā)生率＜1%：困倦，失眠，情緒亢進(jìn)，感覺(jué)異常。精神系統(tǒng)：發(fā)生率1%：焦慮；發(fā)生率＜1%：欣快感。泌尿系統(tǒng)：發(fā)生率＜1%：尿潴留。血管系統(tǒng)：發(fā)生率＜1%：靜脈變色、靜脈擴(kuò)張。國(guó)內(nèi)臨床研究：112例接受以順鉑（每個(gè)周期60～75mg/m2）或阿霉素（每個(gè)周期30～40mg/m2）為主的化療方案的成年患者參加了本品預(yù)防化療所致惡心、嘔吐的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明，帕洛諾司瓊組的不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度與對(duì)照組昂丹司瓊組的相似。結(jié)果見(jiàn)表2。表2預(yù)防化療所致惡心和嘔吐研究中兩組不良反應(yīng)發(fā)生率
預(yù)防高度或中度致吐化療引起的急性惡心嘔吐,預(yù)防高度或中度致吐化療引起的急性惡心嘔吐
禁用于已知對(duì)該藥物或藥物中任何組份過(guò)敏的患者。
過(guò)敏反應(yīng)可能發(fā)生于對(duì)其它選擇性5-HT3受體拮抗劑過(guò)敏者。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，在192名心臟功能缺陷患者的Ⅲ期臨床研究中已證明帕洛諾司瓊是安全的，但是對(duì)于患有或可能發(fā)展為心臟傳導(dǎo)間期延長(zhǎng)的病人，尤其是QTC延長(zhǎng)的病人應(yīng)謹(jǐn)慎使用帕洛諾司瓊。這些患者包括：低鉀血癥或低鎂血癥患者，服用利尿藥而導(dǎo)致電解質(zhì)異常者，先天性QT綜合癥患者，服用抗心律失常或其它藥物導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的患者，和給予累積高劑量蒽環(huán)類藥物治療者。在3項(xiàng)關(guān)鍵性研究中，獲得了患者基線和接受鹽酸帕洛諾司瓊注射液或?qū)φ账幒?4小時(shí)的心電圖（ECGS），在部分患者中獲得用藥后15分鐘的心電圖。出現(xiàn)QT和QTC間期改變(絕對(duì)值＞500msec或自基線的變化＞60msec)患者的百分比（＜1%）與對(duì)照藥物組（昂丹司瓊或多拉司瓊）的結(jié)果相似。鹽酸帕洛諾司瓊注射液不能跟其他藥物混合，故使用帕洛諾司瓊注射液前、后均需應(yīng)用生理鹽水沖洗輸注管路。
室溫（10-30℃）密閉保存，避光、防凍。
國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)。YBH12752008
推薦劑量為，化療前約30分鐘，單劑量靜脈注射帕洛諾司瓊0.25mg，注射時(shí)間為30秒以上。目前尚無(wú)證據(jù)表明，增加劑量或多次重復(fù)給藥的有效性優(yōu)于推薦用法。
本品為無(wú)色的澄明液體。
18歲以下的患者使用本品的安全性和有效性尚未經(jīng)研究確定。
據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道：帕洛諾司瓊在1374名成年腫瘤患者的臨床研究中，其中，316（23%）例≥65歲，71例(5%)≥75歲。除某些老年個(gè)體較為敏感外，帕洛諾司瓊用于老年患者與年輕患者在安全性和有效性方面無(wú)差別。因此，老年患者用帕洛諾司瓊無(wú)需調(diào)整劑量和特殊監(jiān)護(hù)。
體內(nèi)帕洛諾司瓊通過(guò)腎排泄和多種CYP酶參與的代謝兩種途徑進(jìn)行消除。體外進(jìn)一步研究表明，帕洛諾司瓊既不是CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4/5(CYP2C19未研究)的抑制劑，也不誘導(dǎo)CYP1A2、CYP2D6或CYP3A4/5的活性。因此，與帕洛諾司瓊產(chǎn)生明顯的臨床藥物相互作用的可能性很低。健康志愿者單劑量靜脈給予0.75mg帕洛諾司瓊，穩(wěn)定期口服滅吐靈（每天四次，每次10mg）的研究中未發(fā)現(xiàn)明顯的藥代動(dòng)力學(xué)影響。臨床研究表明，帕洛諾司瓊能安全地與皮質(zhì)類固醇類、鎮(zhèn)痛藥、止吐藥、解痙藥和抗膽堿能藥物一起使用。鼠腫瘤模型研究表明，帕洛諾司瓊不會(huì)抑制所研究的五種化療藥物（順鉑、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、阿霉素和絲裂霉素C）的抗腫瘤活性。
