眾所周知，二甲雙胍是一款經(jīng)典的降糖老藥，首次合成至今已百年有余，且已經(jīng)在全球積累了長達60多年的臨床應(yīng)用經(jīng)驗[1]。

盡管其歷史悠久，但科學(xué)家們卻從未停止過對二甲雙胍的研究探索，經(jīng)過多年的潛心研究，不僅挖掘出了二甲雙胍眾多的額外獲益，對于廣大“吃胍群眾”所關(guān)心的問題：“二甲雙胍在一天中什么時間服用效果更好?”，最近也有了新發(fā)現(xiàn)。

最新研究提示:這個時間點服用二甲雙胍療效可能更好

近日，一項發(fā)表于國際雜志Diabetologia的研究“Significant impact of time-of-day variation on metformin pharmacokinetics(服藥時間對二甲雙胍藥代動力學(xué)的影響)”對二甲雙胍在人體內(nèi)的藥代動力學(xué)是否受用藥時間影響及其存在顯著差異的潛在機制進行了詳細探索。

研究人員采用了5項大型臨床研究數(shù)據(jù)集，將二甲雙胍(500~2000 mg)以速釋和緩釋制劑的形式給藥，其中，研究Ⅰ和Ⅱ治療方案為1000 mg，每日2次;研究Ⅲ治療方案為850 mg，每日3次。

研究流程與主要結(jié)果概覽

通過分析二甲雙胍在早晨和晚上的給藥前水平，以及給藥后，人體血液里二甲雙胍的峰值水平，研究人員發(fā)現(xiàn)：

當1日2次給藥時(間隔12小時)，與晚上7點相比，早晨7點使用二甲雙胍的平均血藥水平比晚上高42%，平均血藥峰值高16%[2]，也就是說，早上吃藥，對患者的療效可能更好。

當1日3次給藥時，夜間的血藥峰值則會更高，并預(yù)計在 23:30 給藥后，夜間給藥后的二甲雙胍水平會更高[2]，由此提示，夜間給藥，可能會更好地增加次日二甲雙胍的血藥濃度，更好地幫助控制空腹血糖。

此項研究表明，身體對于二甲雙胍的利用可能存在明顯的“晝夜偏好”，這對于臨床醫(yī)生合理應(yīng)用二甲雙胍有一定的參考價值，也對患者臨床治療有一定的實用指導(dǎo)意義。

隨著科學(xué)家們對二甲雙胍相關(guān)基礎(chǔ)和臨床研究的不斷深入，國內(nèi)研究者們也緊跟步伐，與時俱進，進一步完善和更新了二甲雙胍在我國的臨床應(yīng)用指導(dǎo)意見。

今年5月，我國糖尿病專家組共同更新并發(fā)布了《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)》(以下簡稱“《共識》”)，這是繼2014年首版共識發(fā)表以來的第3次更新。

最新《共識》：二甲雙胍對糖尿病有預(yù)防作用，降糖基石地位依舊保持不變

《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識》于2014年首次發(fā)布，是我國臨床醫(yī)生合理應(yīng)用二甲雙胍的重要學(xué)術(shù)參考，在經(jīng)歷了2016年、2018年兩次更新后，時隔5年，于今年迎來了第三次更新。

盡管更新多次，但二甲雙胍降糖基石的地位依舊保持不變。

2023年版《共識》指出，若無禁忌證和優(yōu)先使用其他降糖藥物的強適應(yīng)證，二甲雙胍仍應(yīng)作為初診2型糖尿病患者控制高血糖的一線用藥和藥物聯(lián)合中的基礎(chǔ)用藥，并貫穿糖尿病的治療全程[3]。

新《共識》還指出，二甲雙胍可有效降低糖尿病前期人生2型糖尿病的風(fēng)險。對于糖尿病高危人群、具有健康需求、有經(jīng)濟和醫(yī)療條件的成人，可應(yīng)用二甲雙胍預(yù)防2型糖尿病[3]。

你或許會疑惑，時代在變遷，新型降糖藥層出不窮，為何二甲雙胍的地位卻從未被撼動過?

俗話說，打鐵還需自身硬，二甲雙胍之所以能在一眾降糖藥中殺出重圍，穩(wěn)居降糖一哥位置，和自身不凡的實力息息相關(guān)。

其一，二甲雙胍于1957年首次投入臨床應(yīng)用，至今已經(jīng)在全球積累了長達60多年的臨床經(jīng)驗，療效和安全性都是經(jīng)過時間檢驗的，也備受醫(yī)學(xué)界的認可。

特別是二甲雙胍原研藥，是經(jīng)嚴格臨床試驗獲準上市的原創(chuàng)性降糖藥品，憑借制劑工藝優(yōu)勢及上市前后嚴格監(jiān)管，因此具有更穩(wěn)定的吸收率和較少的不良反應(yīng)。

由于經(jīng)濟、安全、有效，它已被廣泛用于糖尿病的預(yù)防和治療，國內(nèi)外糖尿病診治指南也均推薦二甲雙胍為2型糖尿病患者的一線首選和全程用藥。

早在2012 年，二甲雙胍就被美國糖尿病協(xié)會(ADA)與歐洲糖尿病研究協(xié)會(EASD)的專家聯(lián)合推薦為治療2型糖尿病的一線首選藥物[4]。

對于糖尿病前期人群，二甲雙胍還是第一個被證明能預(yù)防糖尿病或延緩糖尿病發(fā)生的藥物。

中國糖尿病預(yù)防研究(CDPP)在研究中指出，在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上聯(lián)合二甲雙胍可進一步顯著降低糖尿病發(fā)生風(fēng)險達17%，并且二甲雙胍還可以減輕糖前期人群的體重、改善其血糖水平[5]。

其二，它擁有著靈活的降糖機制，通過減少血糖的來源，增加血糖的去路，從而達到降糖的目的：

l作用于肝臟，抑制糖異生，減少肝糖輸出;

l作用于外周組織(肌肉、脂肪)，提高胰島素敏感性，增加對葡萄糖的攝取和利用，促進肌肉糖原合成，降低游離脂肪酸;

l作用于腸道，抑制腸壁細胞攝取葡萄糖，促進葡萄糖向腸道排泄，提高GLP-1(胰高糖素樣肽-1)水平[6,7]。

在降糖的同時，還不傷肝腎，二甲雙胍在體內(nèi)不經(jīng)肝臟代謝，也不在體內(nèi)降解，更無須肝臟解毒，并且以原型經(jīng)腎小管從尿中排出，清除迅速，所以不會對腎臟有傷害。

部分患者可能會出現(xiàn)一些胃腸道不良反應(yīng)，但大多為一過性的，隨著治療時間的延長，大多數(shù)患者可自行緩解。

《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023版)》建議，二甲雙胍一般從小劑量開始服用，在可以耐受的情況下，逐漸增加劑量或改用緩釋制劑，可提高胃腸道耐受性[3]。

其三，降糖的同時，還能給心血管帶來保護作用，英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)證實，二甲雙胍在新診斷2型糖尿病患者中有明確心血管獲益的降糖藥，且具有心血管保護的延續(xù)效應(yīng)[8,9]。

2023版《共識》中也明確指出，二甲雙胍可通過直接抗動脈硬化和改善心血管危險因素等，從而發(fā)揮心血管保護作用[3]。

l可減少新診斷的超重/肥胖2型糖尿病患者心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險。

l可減少已存在心血管疾病的2型糖尿病患者再次發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險。

l具有良好的降糖作用及其對心血管代謝危險因素的改善作用。

l2型糖尿病患者因改善心腎臨床結(jié)局需要優(yōu)先使用胰高血糖素樣肽-1受體激動劑或/和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑治療時，二甲雙胍可作為聯(lián)合治療方案首選的降糖藥物。

最后，二甲雙胍還是個非常友好的百搭隊友，可以跟目前臨床上多種口服降糖藥進行聯(lián)用，通過作用機制互補，既可增強降糖效果，又能在一定程度上抵消藥物的副作用，從而達到進一步改善血糖控制的目標。

總而言之，從實力的地位出發(fā)，二甲雙胍是當之無愧的降糖之“King”，無論是過去還是現(xiàn)在，其地位都是不可替代的，是糖友們漫漫抗糖路上最忠實最長情的伙伴!

編輯：劉婉珍

繪圖：陳婷

出品：《中國家庭醫(yī)生》雜志社

本項目由白求恩公益基金會主辦

參考文獻：

[1]付炎, 王于方, 吳一兵,等. 天然藥物化學(xué)史話:二甲雙胍60年——山羊豆開啟的經(jīng)典降糖藥物[J]. 中草藥, 2017, 48(022)：4591-4600.

[2]Türk, D., Scherer, N., Selzer, D. et al. Significant impact of time-of-day variation on metformin pharmacokinetics. Diabetologia(2023). https://doi.org/10.1007/s00125-023-05898-4

[3]《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識》更新專家組. 二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2023, 62(6): 619-630.

[4]Inzucchi S E, Bergenstal R M, Buse J B, et al. DiabCare, 2012, 35(6): 1364-1379.

[5]https://mp.weixin.qq.com/s/NLzCSOBhLdnfFzM3YQhRRw

[6]Forslund K, Hildebrand F, Nielsen T, et al. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota[J]. Nature, 2015, 528(7581):262?266. DOI: 10.1038/nature15766.

[7] Morita Y, Nogami M, Sakaguchi K, et al. Enhanced release of glucose into the intraluminal space of the intestine associated with metformin treatment as revealed by [(18)F]Fluorodeoxyglucose PET?MRI[J]. Diabetes Care, 2020,43(8): 1796?1802. DOI: 10.2337/dc20?0093.

[8] Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008; 359(15): 1577-1589.

[9] UKPDS study group. EASD 2022.

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