眾所周知，二甲雙胍是一款經(jīng)典的降糖老藥，首次合成至今已百年有余，且已經(jīng)在全球積累了長達60多年的臨床應用經(jīng)驗[1]。

盡管其歷史悠久，但科學家們卻從未停止過對二甲雙胍的研究探索，經(jīng)過多年的潛心研究，不僅挖掘出了二甲雙胍眾多的額外獲益，對于廣大“吃胍群眾”所關心的問題：“二甲雙胍在一天中什么時間服用效果更好?”，最近也有了新發(fā)現(xiàn)。

最新研究提示:這個時間點服用二甲雙胍療效可能更好

近日，一項發(fā)表于國際雜志Diabetologia的研究“Significant impact of time-of-day variation on metformin pharmacokinetics(服藥時間對二甲雙胍藥代動力學的影響)”對二甲雙胍在人體內(nèi)的藥代動力學是否受用藥時間影響及其存在顯著差異的潛在機制進行了詳細探索。

研究人員采用了5項大型臨床研究數(shù)據(jù)集，將二甲雙胍(500~2000 mg)以速釋和緩釋制劑的形式給藥，其中，研究Ⅰ和Ⅱ治療方案為1000 mg，每日2次;研究Ⅲ治療方案為850 mg，每日3次。

研究流程與主要結(jié)果概覽

通過分析二甲雙胍在早晨和晚上的給藥前水平，以及給藥后，人體血液里二甲雙胍的峰值水平，研究人員發(fā)現(xiàn)：

當1日2次給藥時(間隔12小時)，與晚上7點相比，早晨7點使用二甲雙胍的平均血藥水平比晚上高42%，平均血藥峰值高16%[2]，也就是說，早上吃藥，對患者的療效可能更好。

當1日3次給藥時，夜間的血藥峰值則會更高，并預計在 23:30 給藥后，夜間給藥后的二甲雙胍水平會更高[2]，由此提示，夜間給藥，可能會更好地增加次日二甲雙胍的血藥濃度，更好地幫助控制空腹血糖。

此項研究表明，身體對于二甲雙胍的利用可能存在明顯的“晝夜偏好”，這對于臨床醫(yī)生合理應用二甲雙胍有一定的參考價值，也對患者臨床治療有一定的實用指導意義。

隨著科學家們對二甲雙胍相關基礎和臨床研究的不斷深入，國內(nèi)研究者們也緊跟步伐，與時俱進，進一步完善和更新了二甲雙胍在我國的臨床應用指導意見。

今年5月，我國糖尿病專家組共同更新并發(fā)布了《二甲雙胍臨床應用專家共識(2023年版)》(以下簡稱“《共識》”)，這是繼2014年首版共識發(fā)表以來的第3次更新。

最新《共識》：二甲雙胍對糖尿病有預防作用，降糖基石地位依舊保持不變

《二甲雙胍臨床應用專家共識》于2014年首次發(fā)布，是我國臨床醫(yī)生合理應用二甲雙胍的重要學術(shù)參考，在經(jīng)歷了2016年、2018年兩次更新后，時隔5年，于今年迎來了第三次更新。

盡管更新多次，但二甲雙胍降糖基石的地位依舊保持不變。

2023年版《共識》指出，若無禁忌證和優(yōu)先使用其他降糖藥物的強適應證，二甲雙胍仍應作為初診2型糖尿病患者控制高血糖的一線用藥和藥物聯(lián)合中的基礎用藥，并貫穿糖尿病的治療全程[3]。

新《共識》還指出，二甲雙胍可有效降低糖尿病前期人生2型糖尿病的風險。對于糖尿病高危人群、具有健康需求、有經(jīng)濟和醫(yī)療條件的成人，可應用二甲雙胍預防2型糖尿病[3]。

你或許會疑惑，時代在變遷，新型降糖藥層出不窮，為何二甲雙胍的地位卻從未被撼動過?

俗話說，打鐵還需自身硬，二甲雙胍之所以能在一眾降糖藥中殺出重圍，穩(wěn)居降糖一哥位置，和自身不凡的實力息息相關。

其一，二甲雙胍于1957年首次投入臨床應用，至今已經(jīng)在全球積累了長達60多年的臨床經(jīng)驗，療效和安全性都是經(jīng)過時間檢驗的，也備受醫(yī)學界的認可。

特別是二甲雙胍原研藥，是經(jīng)嚴格臨床試驗獲準上市的原創(chuàng)性降糖藥品，憑借制劑工藝優(yōu)勢及上市前后嚴格監(jiān)管，因此具有更穩(wěn)定的吸收率和較少的不良反應。

由于經(jīng)濟、安全、有效，它已被廣泛用于糖尿病的預防和治療，國內(nèi)外糖尿病診治指南也均推薦二甲雙胍為2型糖尿病患者的一線首選和全程用藥。

早在2012 年，二甲雙胍就被美國糖尿病協(xié)會(ADA)與歐洲糖尿病研究協(xié)會(EASD)的專家聯(lián)合推薦為治療2型糖尿病的一線首選藥物[4]。

對于糖尿病前期人群，二甲雙胍還是第一個被證明能預防糖尿病或延緩糖尿病發(fā)生的藥物。

中國糖尿病預防研究(CDPP)在研究中指出，在生活方式干預基礎上聯(lián)合二甲雙胍可進一步顯著降低糖尿病發(fā)生風險達17%，并且二甲雙胍還可以減輕糖前期人群的體重、改善其血糖水平[5]。

其二，它擁有著靈活的降糖機制，通過減少血糖的來源，增加血糖的去路，從而達到降糖的目的：

l作用于肝臟，抑制糖異生，減少肝糖輸出;

l作用于外周組織(肌肉、脂肪)，提高胰島素敏感性，增加對葡萄糖的攝取和利用，促進肌肉糖原合成，降低游離脂肪酸;

l作用于腸道，抑制腸壁細胞攝取葡萄糖，促進葡萄糖向腸道排泄，提高GLP-1(胰高糖素樣肽-1)水平[6,7]。

在降糖的同時，還不傷肝腎，二甲雙胍在體內(nèi)不經(jīng)肝臟代謝，也不在體內(nèi)降解，更無須肝臟解毒，并且以原型經(jīng)腎小管從尿中排出，清除迅速，所以不會對腎臟有傷害。

部分患者可能會出現(xiàn)一些胃腸道不良反應，但大多為一過性的，隨著治療時間的延長，大多數(shù)患者可自行緩解。

《二甲雙胍臨床應用專家共識(2023版)》建議，二甲雙胍一般從小劑量開始服用，在可以耐受的情況下，逐漸增加劑量或改用緩釋制劑，可提高胃腸道耐受性[3]。

其三，降糖的同時，還能給心血管帶來保護作用，英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)證實，二甲雙胍在新診斷2型糖尿病患者中有明確心血管獲益的降糖藥，且具有心血管保護的延續(xù)效應[8,9]。

2023版《共識》中也明確指出，二甲雙胍可通過直接抗動脈硬化和改善心血管危險因素等，從而發(fā)揮心血管保護作用[3]。

l可減少新診斷的超重/肥胖2型糖尿病患者心血管疾病的發(fā)生風險。

l可減少已存在心血管疾病的2型糖尿病患者再次發(fā)生心血管疾病的風險。

l具有良好的降糖作用及其對心血管代謝危險因素的改善作用。

l2型糖尿病患者因改善心腎臨床結(jié)局需要優(yōu)先使用胰高血糖素樣肽-1受體激動劑或/和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑治療時，二甲雙胍可作為聯(lián)合治療方案首選的降糖藥物。

最后，二甲雙胍還是個非常友好的百搭隊友，可以跟目前臨床上多種口服降糖藥進行聯(lián)用，通過作用機制互補，既可增強降糖效果，又能在一定程度上抵消藥物的副作用，從而達到進一步改善血糖控制的目標。

總而言之，從實力的地位出發(fā)，二甲雙胍是當之無愧的降糖之“King”，無論是過去還是現(xiàn)在，其地位都是不可替代的，是糖友們漫漫抗糖路上最忠實最長情的伙伴!

編輯：劉婉珍

繪圖：陳婷

出品：《中國家庭醫(yī)生》雜志社

本項目由白求恩公益基金會主辦

參考文獻：

[1]付炎, 王于方, 吳一兵,等. 天然藥物化學史話:二甲雙胍60年——山羊豆開啟的經(jīng)典降糖藥物[J]. 中草藥, 2017, 48(022)：4591-4600.

[2]Türk, D., Scherer, N., Selzer, D. et al. Significant impact of time-of-day variation on metformin pharmacokinetics. Diabetologia(2023). https://doi.org/10.1007/s00125-023-05898-4

[3]《二甲雙胍臨床應用專家共識》更新專家組. 二甲雙胍臨床應用專家共識(2023年版)[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2023, 62(6): 619-630.

[4]Inzucchi S E, Bergenstal R M, Buse J B, et al. DiabCare, 2012, 35(6): 1364-1379.

[5]https://mp.weixin.qq.com/s/NLzCSOBhLdnfFzM3YQhRRw

[6]Forslund K, Hildebrand F, Nielsen T, et al. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota[J]. Nature, 2015, 528(7581):262?266. DOI: 10.1038/nature15766.

[7] Morita Y, Nogami M, Sakaguchi K, et al. Enhanced release of glucose into the intraluminal space of the intestine associated with metformin treatment as revealed by [(18)F]Fluorodeoxyglucose PET?MRI[J]. Diabetes Care, 2020,43(8): 1796?1802. DOI: 10.2337/dc20?0093.

[8] Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008; 359(15): 1577-1589.

[9] UKPDS study group. EASD 2022.

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