醫(yī)藥網(wǎng)6月4日訊　近年來，抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-Drug Conjugates，ADC）研發(fā)熱度持續(xù)上升，不少國內(nèi)外藥企布局ADC藥物，以期分一杯羹。

　　ADC市場升溫

　　ADC由靶向特異性抗原的單克隆抗體和小分子細(xì)胞物通過連接子偶聯(lián)而成，兼具傳統(tǒng)小分子化療的強(qiáng)大殺傷效應(yīng)及抗體藥物的靶向性，主要用于腫瘤治療領(lǐng)域。其作用機(jī)理簡單明了——ADC藥物進(jìn)入人體內(nèi)后，抗體部分與表達(dá)腫瘤抗原的靶細(xì)胞特異性結(jié)合，被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞后，被溶酶體降解，小分子細(xì)胞物在胞內(nèi)以高效活性形式被足量釋放，從而實(shí)現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的殺傷。

　　首個ADC藥物在2000年獲批上市，然而此后很長一段時間ADC在業(yè)界不溫不火。近兩年，ADC藥物迎來上市高峰期，美國FDA批準(zhǔn)了5個ADC藥物，分別是Polivy、Padcev、Enhertu、Blenrep和Trodelvy；2021年1月，Akalux在日本獲批上市。ADC市場升溫，競爭愈發(fā)激烈。

　　ADC藥物盤點(diǎn)

　　目前，國內(nèi)外有多家藥企布局ADC賽道。截至4月上旬，全球共有11個ADC藥物獲批，6個ADC新藥正在申請上市，約90個ADC藥物處于臨床研究階段。

　　已上市ADC藥物

　　目前，已上市的11個ADC藥物分別是：Seagen/武田的Adcetris、羅氏的Kadcyla和Polivy、輝瑞/惠氏的Besponsa和Mylotarg、Seagen/安斯泰來的Padcev、阿斯利康的Lumoxiti、第一三共/阿斯利康的Enhertu、Immunomedics的Trodelvy、GSK的Blenrep和Rakuten Medical的Akalux。其中，進(jìn)入我國市場的ADC藥物有2個，為羅氏的Kadcyla，以及Seagen/武田的Adcetris，二者分別于2020年1月份和5月份獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。

　　根據(jù)各個階段ADC藥物的技術(shù)特點(diǎn)，業(yè)內(nèi)把ADC分為三代。第一代ADC脫靶毒性高，藥物效力低；第二代ADC臨床療效和安全性良好，但治療窗口窄；第三代ADC穩(wěn)定性和藥代動力有所提高。

　　第一代ADC代表Mylotarg Mylotarg是全球首個上市的ADC藥物，也是獲得FDA加速批準(zhǔn)的所有新藥中第一個退市的藥物，同時又是第一個退市后又重新上市的ADC藥物。該藥原研公司為輝瑞，由靶向CD33的單克隆抗體與抗腫瘤抗生素卡奇霉素偶聯(lián)而成。2000年，該藥被FDA批準(zhǔn)用于治療急性粒細(xì)胞白血病。但由于具有細(xì)胞毒性，2010年，輝瑞將該藥主動撤市并對其進(jìn)行了一系列調(diào)整。2017年，Mylotarg獲FDA批準(zhǔn)重新上市。

　　第二代ADC代表Adcetris Adcetris由Seagen和千禧制藥（2008年被武田收購）合作開發(fā)，由靶向CD30蛋白的單克隆抗體和微管破壞劑通過蛋白酶敏感的交聯(lián)劑偶聯(lián)而成，其獲批的適應(yīng)癥主要是經(jīng)典霍奇金淋巴瘤和間變性大細(xì)胞淋巴瘤。它是第一個特定用于間變性大細(xì)胞淋巴瘤的新藥，也是近40年來FDA批準(zhǔn)的第一個難治性霍奇金淋巴瘤一線用藥。

　　第二代ADC代表Kadcyla Kadcyla的研發(fā)公司是羅氏，是一種HER2靶向的抗體藥物結(jié)合物，2013年2月獲批上市后滿足了對一線治療耐藥的乳腺癌患者的治療需求。它是全球第一個獲批用于乳腺癌治療的ADC藥物，同時也是我國批準(zhǔn)上市的首個ADC藥物，獲批適應(yīng)癥是接受了紫杉烷類聯(lián)合曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的新輔助治療后仍殘存侵襲性病灶的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。

　　第三代ADC代表Enhertu Enhertu的原研公司為日本第一三共和阿斯利康，該藥由曲妥珠單抗與依喜替康衍生物組成。

　　已申請上市的ADC藥物

　　截至4月上旬，全球共有6個ADC新藥申請上市，涉及宮頸癌、膀胱癌、尿路上皮癌等腫瘤治療領(lǐng)域。

　　處于臨床研究階段的ADC藥物

　　據(jù)藥融云數(shù)據(jù)統(tǒng)計，截至4月上旬，處于臨床研究階段的ADC藥物大約有90個（包括已上市擴(kuò)展適應(yīng)癥藥物）。其中，處于Ⅲ期臨床研究階段藥物8個、處于Ⅱ期臨床研究階段藥物39個、處于Ⅰ期臨床研究階段藥物43個。

　　差異化研發(fā)是突破點(diǎn)

　　數(shù)據(jù)顯示，在布局ADC藥物的企業(yè)中，Seagen自研或與其他公司合作的ADC藥物管線最多，共有35個藥物；羅氏排名第二，共有25個藥物；緊跟其后的是吉利德，共有23個藥物（詳見圖）。值得一提的是，2020年9月，吉利德以收盤價格108%的溢價、每股88美元，總值210億美元收購了ADC公司Immunomedics，引發(fā)業(yè)內(nèi)高度關(guān)注，可見吉利德布局ADC的野心。

　　ADC分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，研發(fā)投入遠(yuǎn)比一般的抗體分子要大。設(shè)計一款A(yù)DC藥物，需要考慮藥效、毒性與抗體、連接子、毒素、連接方式等因素，其中一個重要挑戰(zhàn)是平衡藥效和毒副作用，選擇何種抗體和毒物可以在抑制副作用的同時保證效果、擴(kuò)大治療窗口，是急需考慮和解決的問題。就研發(fā)來說，扎堆適應(yīng)癥跟跑的價值有限，布局ADC藥物的企業(yè)，可在連接子、毒素、靶點(diǎn)等方面尋求差異化突破。（藥融圈供稿）

標(biāo)簽：偶聯(lián)藥物